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文献解读 | 探寻 NLRP3 炎症小体激活之谜
人阅读 发布时间：2020-12-16 17:42
炎症反应是发生在细胞内复杂的生物学反应。炎症小体作为炎症反应的重要组成部分，在 2002 年被 Jürg Tschopp 实验组发现后就一直是免疫和炎症疾病领域的重点研究对象 [1]。
根据受体蛋白的不同，炎症小体主要有 NLRP3、NLRC4、AIM2、NLRP1 等几种。由于 NLRP3 的特殊性，一直是炎症小体研究的重点。NLRP3 是一种细胞内传感器，可检测广泛的微生物基元、内源性危险信号和环境刺激物，从而导致 NLRP3 炎症小体的形成和激活。NLRP3 主要分布于间质及细胞膜中，可参与多种宿主免疫和炎症反应。NLRP3 是细胞内的一类多蛋白复合物，其受体部分被激活后，依次打开蛋白质结构，暴露嘧啶核苷 (PYD)，结合凋亡相关 ASC，通过 PYD-PYD 之间的相互作用，再由 ASC caspase 募集 (CARD) 结构域招募无活性的酶原形式 (pro—caspase-113)，最后炎症小体生成，从而诱导 caspase-1 自切割并活化。活性 caspase-1 一方面促进包括白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）在内的多种促炎性细胞因子的成熟和分泌 [2,3]，另一方面引发能够清理病原体和受损细胞的细胞焦亡（Pyroptosis）。
Fig 1 NLRP 3 炎症小体的启动和激活。摘自 [4]
大部分炎症小体只会被一种或少数几种高度特异的激动剂激活，但是 NLRP3 可以被多种不相关的刺激所激活，包括 K+或 Cl−、Ca2+、溶酶体破坏、线粒体功能障碍、代谢改变和反式高尔基体解体等 [4]。由于这些激动剂的差异性很大，并且没有证据表明 NLRP3 可以直接结合这些激动剂。因此，多年来一直没有关于 NLRP3 激活的一致模型。
在发表的 Nature 文章中，陈志坚课题组研究人员通过对生化、细胞生物学、免疫学和分子生物学手段的综合运用，首次揭示了在来源、化学组成和结构特质上千差万别的 NLRP3 激动剂均可引起一个共同的细胞信号-高尔基体反面网络结构（TGN）的特异性解体。阐明了 NLRP3 通过其保守的多碱性区域与 dTGN 上带负电荷的磷脂酰肌醇-4-磷酸 (PtdIns4P) 之间的离子键结合，被募集到分散的 TGN(dTGN) 中。然后，dTGN 作为 NLRP3 聚集成多个斑点的支架，导致接头蛋白 ASC 的聚合，从而激活下游信号级联 [5]。
Fig2 模型:NLRP3 通过与 PtdIns4P 的结合在 dTGN 上聚集是炎症小体在多种刺激下激活的一种常见的细胞信号。摘自 [5]
虽然激动剂如何诱导 dTGN 结构形成还需要更多的研究，但是这一重大发现毫无疑问解开了免疫和炎症反应领域的一个多年谜题，并且将会为病原微生物感染、自身免疫疾病、阿尔茨海默病、癌症等多种疾病的治疗和预防提供新的靶点。
在这些精彩的研究中，涉及到多个信号通路靶点，针对这些蛋白靶点，华安生物也有大量相关产品，比如 Caspase 抗体系列、NLRP3、IKK、NF kb 抗体系列等，欢迎大家前来咨询。
参考文献：
[1] Martinon, F., Burns, K. & Tschopp, J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell 10.
[2] L amka nf i M ，M a lireddi R K ，K a nnega nti T D ，et a1． Funga l zymosan a nd mannan activate the eryopyf i n in f l ammasomep[J ]．J Bi ol Chem，2009 ．
[3] P ele grin P ，S urprena nt A ．Pa nne xi n 一 1 coupl es to m aitotox in- and nige rie ininduc ed interleukin -l beta relea se thro～Igh a dye uptake-independent pathway[J ]．J Biol Chem，2007 ．
[4] Swanson K V , Deng M , Ting P Y . The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics[J]. Nature reviews. Immunology, 2019.
[5] Jueqi, Chen, Zhijian, et al. PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation.[J]. Nature, 2018.
根据受体蛋白的不同，炎症小体主要有 NLRP3、NLRC4、AIM2、NLRP1 等几种。由于 NLRP3 的特殊性，一直是炎症小体研究的重点。NLRP3 是一种细胞内传感器，可检测广泛的微生物基元、内源性危险信号和环境刺激物，从而导致 NLRP3 炎症小体的形成和激活。NLRP3 主要分布于间质及细胞膜中，可参与多种宿主免疫和炎症反应。NLRP3 是细胞内的一类多蛋白复合物，其受体部分被激活后，依次打开蛋白质结构，暴露嘧啶核苷 (PYD)，结合凋亡相关 ASC，通过 PYD-PYD 之间的相互作用，再由 ASC caspase 募集 (CARD) 结构域招募无活性的酶原形式 (pro—caspase-113)，最后炎症小体生成，从而诱导 caspase-1 自切割并活化。活性 caspase-1 一方面促进包括白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）在内的多种促炎性细胞因子的成熟和分泌 [2,3]，另一方面引发能够清理病原体和受损细胞的细胞焦亡（Pyroptosis）。
Fig 1 NLRP 3 炎症小体的启动和激活。摘自 [4]
大部分炎症小体只会被一种或少数几种高度特异的激动剂激活，但是 NLRP3 可以被多种不相关的刺激所激活，包括 K+或 Cl−、Ca2+、溶酶体破坏、线粒体功能障碍、代谢改变和反式高尔基体解体等 [4]。由于这些激动剂的差异性很大，并且没有证据表明 NLRP3 可以直接结合这些激动剂。因此，多年来一直没有关于 NLRP3 激活的一致模型。
在发表的 Nature 文章中，陈志坚课题组研究人员通过对生化、细胞生物学、免疫学和分子生物学手段的综合运用，首次揭示了在来源、化学组成和结构特质上千差万别的 NLRP3 激动剂均可引起一个共同的细胞信号-高尔基体反面网络结构（TGN）的特异性解体。阐明了 NLRP3 通过其保守的多碱性区域与 dTGN 上带负电荷的磷脂酰肌醇-4-磷酸 (PtdIns4P) 之间的离子键结合，被募集到分散的 TGN(dTGN) 中。然后，dTGN 作为 NLRP3 聚集成多个斑点的支架，导致接头蛋白 ASC 的聚合，从而激活下游信号级联 [5]。
Fig2 模型:NLRP3 通过与 PtdIns4P 的结合在 dTGN 上聚集是炎症小体在多种刺激下激活的一种常见的细胞信号。摘自 [5]
虽然激动剂如何诱导 dTGN 结构形成还需要更多的研究，但是这一重大发现毫无疑问解开了免疫和炎症反应领域的一个多年谜题，并且将会为病原微生物感染、自身免疫疾病、阿尔茨海默病、癌症等多种疾病的治疗和预防提供新的靶点。
在这些精彩的研究中，涉及到多个信号通路靶点，针对这些蛋白靶点，华安生物也有大量相关产品，比如 Caspase 抗体系列、NLRP3、IKK、NF kb 抗体系列等，欢迎大家前来咨询。
参考文献：
[1] Martinon, F., Burns, K. & Tschopp, J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell 10.
[2] L amka nf i M ，M a lireddi R K ，K a nnega nti T D ，et a1． Funga l zymosan a nd mannan activate the eryopyf i n in f l ammasomep[J ]．J Bi ol Chem，2009 ．
[3] P ele grin P ，S urprena nt A ．Pa nne xi n 一 1 coupl es to m aitotox in- and nige rie ininduc ed interleukin -l beta relea se thro～Igh a dye uptake-independent pathway[J ]．J Biol Chem，2007 ．
[4] Swanson K V , Deng M , Ting P Y . The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics[J]. Nature reviews. Immunology, 2019.
[5] Jueqi, Chen, Zhijian, et al. PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation.[J]. Nature, 2018.
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