信号通路

信号通路介导的细胞间信息转导，对于发育、细胞分化和稳态至关重要。信号通路调节异常与各种疾病有关，包括恶性肿瘤的发生发展。

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Notch信号通路在动物界所有有性生殖的多细胞生物中都起着至关重要的作用，它负责调控胚胎发育阶段跨细胞间信号传递机制。据Pubgrade统计，目前Notch信号通路相关科研论文已超三百万篇，并且近几年保持数十万篇的增长。

 

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Notch信号通路

Notch信号通路通过相邻细胞之间相互通信来承担其调控发育的基本信号功能。Notch蛋白是细胞表面跨膜受体，通过细胞与细胞间直接接触介导重要的细胞功能。Notch与其配体之间的相互作用可以启动信号级联反应，该级联可以调控多种类型组织的分化，增殖和凋亡。Notch信号系统的核心成员包括Notch受体，DSL配体（果蝇和脊椎动物中的Delta和Serrate/Jagged，秀丽隐杆线虫中的Lag2）和CSL DNA结合蛋白（脊椎动物中的CBF1/RBPJ-Kappa，果蝇中的Su（H）[hairless抑制因子]，秀丽隐杆线虫中的Lag1）。在脊椎动物中已鉴定出Notch的四个同源基因Notch1，2，3和4以及五个Notch配体，包括Jagged1，Jagged2，Delta1，Delta2和Delta3¹。由于每个配体对应多个基因和Notch通路的众多调节基因不断增加，给该信号传导系统带来了广泛的复杂性²。

 

 Notch信号通路工作机制

Notch含有细胞外表皮生长因子（EGF）样重复序列，其与配体的DSL结构域相互作用。与其配体结合时Notch的激活伴随着蛋白水解，从而释放出Notch的细胞内结构域（NICD）。NICD包含RAM23结构域（RAM），可增强与CSL [CBF1/RBPJ-kappa/Su（H）/Lag1]蛋白的相互作用；NLS（Nuclear Localization Signals，核定位信号）；CDC10/Ankyrin重复结构域ANK，其介导与CSL和其他蛋白的相互作用；以及富含脯氨酸，谷氨酸，丝氨酸和苏氨酸残基的PEST结构域。Notch COOH末端片段NEXT被γ分泌酶（包括早老素（Presenilin）和Nicastrin）切割，将NICD释放到细胞质中。NICD被释放后，易位到细胞核并与CSL家族的DNA结合蛋白结合形成转录激活剂，其激活一组靶基因的表达，包括E（spl）（分裂增强子）¹。

在激活过程中，Notch至少被切割三次。首先，高尔基体中的Furin样蛋白酶作为Notch生物合成加工的一部分将刚合成的Notch蛋白转化为异二聚体。这种“S1切割”对于Notch在细胞表面的表达是必需的，但不直接参与配体诱导的活性细胞内结构域的释放。相反，与Notch异二聚体结合的配体在另外两个位点S2和S3处需协同才能触发蛋白水解这一过程。S2切割切断了大部分Notch胞外结构域，而在跨膜结构域内的S3切割后释放转录激活的胞内结构域³。

大多数Notch靶基因为编码转录调控因子的基因，转录调控因子随后通过影响组织特异性HES基因家族（毛果蝇和E（spl）的哺乳动物同源基因，如HES1和HES5）或通过其他分子靶标（如NF-kappaB）的功能调节细胞命运⁴。其他潜在的Notch靶标包括p21/WAF1（野生型p53激活片段1）/细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1（CIP1）、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、HERP和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸酶LIP1⁵。DSL配体激活Notch是质膜蛋白通过水解释放出Notch胞内结构域，而水解释放的蛋白直接易位到细胞核参与靶基因的转录调控而实现的³。

 

Notch signal pathway

PMID: 17382890

Notch可以通过两种途径发挥作用：

（i）作为转录因子在转录水平上调节基因表达，

（ii）参与蛋白酶体介导的Notch靶向底物降解。

一旦进入细胞核，NICD将CSL从转录抑制因子转化为转录激活因子，这种转化通过NICD，SKIP和CSL之间的蛋白－蛋白直接相互作用完成，随后导致类视黄醇和甲状腺激素受体的沉默介质（SMRT）/组蛋白脱乙酰酶（HDAC）解离。Notch/CSL招募组蛋白乙酰化酶（HAT）来协助染色质重塑，而Mastermind/Lag3则激活其他靶标。细胞核中NICD的代谢由E3泛素连接酶Sel10和Su（Dx）（Deltex的抑制因子）的磷酸化和泛素化调控。NICD降解为下一轮Notch信号传导做准备⁶。

在Notch扮演的新角色中，其作用是防止细胞在发育早期获得神经或肌生成能力。这种功能活性需要细胞质无名指蛋白Deltex（Dx）和糖原合酶激酶-3β（GSK3 β）共同参与。影响Notch信号传导的其他几个因素包括配体Serrate及其负调节因子Fng（Fringe）；金属蛋白酶TACE（也称为ADAM17）；Kuz（Kuzbanian），它可以充当配体Delta并作为Notch加工酶发挥作用；反式高尔基体转化酶Furin，可切割Notch；早老素，可以在膜上切割Notch；NICD相互作用蛋白Dsh（Disheveled），Dab（Disabled）和Numb；以及细胞核中的调节剂Hairless（H）。LNR（Lin/Notch Repeat）结构域维持Furin裂解产生的多肽之间的相互作用⁶。WNT通过刺激Dsh抑制GSK3β活性或抑制Deltex/Notch相互作用来阻断Notch信号通路⁶。

 

 Notch信号通路功能

Notch信号通路是一种进化上保守的细胞间信号机制，对昆虫、线虫、棘皮动物和哺乳动物等多种生物的正常胚胎发育至关重要⁷。Notch受体启动高度保守的信号通路，影响多种组织内的细胞命运，并调节前体细胞对其他发育信号做出应答的能力。在哺乳动物中，Notch信号传导调节神经生成，肌生成，血管生成，造血，皮肤发育和器官发育的其他方面。

此外，Notch信号传导还参与其他关键的细胞过程，如增殖和凋亡。与影响多种组织中细胞分化的能力一致，Notch受体及其信号通路中基因的突变与许多疾病有关，包括人类T细胞白血病（Notch1），脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）（Notch3），脊柱肋骨发育不良和Alagille综合征（Jagged1）。

EBNA2、EBNA3a和EBNA3c三种对B细胞的EBNA-Barr病毒转化至关重要的蛋白也可以直接靶向Notch信号通路。此外，小鼠Notch4基因已被证明与乳腺癌相关⁵。在牙齿发育过程中，Notch信号传导与牙齿上皮细胞和间充质细胞的分化有关，并且还参与持续生长的门牙中干细胞的调节⁷。因此，适当干预Notch信号可能成为解决各种人类发育不良状况以及组织再生的有用工具⁸。