疑难靶点系列——Caspase-3：细胞凋亡的执行官

Caspase-3（Cysteine-dependent aspartate-specific protease-3）是半胱天冬酶家族中执行者亚群（Executioner Caspases）的关键成员，作为细胞凋亡信号通路的终末效应蛋白酶，在细胞程序性死亡过程中发挥核心作用。

在正常生理状态下，Caspase-3以无活性的酶原形式（pro-caspase-3，分子量约35 kDa）存在于细胞质中。其结构由三个主要部分组成：原结构域（prodomain）、大亚基（p17）和小亚基（p12）。当细胞接收到凋亡信号后，上游的启动型Caspase（如Caspase-8或Caspase-9）会被激活，进而通过蛋白水解作用在pro-caspase-3的Asp28-Ser29和Asp175-Ser176位点进行特异性切割。这一过程释放出p17（17 kDa）和p12（12 kDa）两个亚基，随后它们组装形成具有催化活性的异源二聚体，从而启动下游的凋亡执行程序。

如果把细胞凋亡比作一场精心编排的“自我了断仪式”，Caspase-3就是这场仪式中手握剪刀的“执行官”！平时低调潜伏，以“懒人模式”（35 kDa酶原）躺平；一旦收到凋亡信号（比如DNA损伤、化疗药物），立刻被激活，咔嚓两刀自我剪切，变身17 kDa和12 kDa的“冷酷杀手”！Caspase-3通过剪断PARP（DNA修复蛋白）、核纤层蛋白等关键蛋白，让细胞“断DNA、缩体积、碎成渣”，最终形成凋亡小体，被隔壁巨噬细胞默默回收。没有Caspase-3的激活，就没有教科书式的细胞凋亡！

近年来，随着研究的深入，科学家发现Caspase-3的功能远不止于细胞凋亡，它还广泛参与了细胞分化、免疫调节以及神经突触修剪等多种重要的生物学过程。然而，尽管其功能多样，Caspase-3的核心功能依然聚焦于细胞程序性死亡，并在这一过程中发挥着关键作用。